彩娱乐合作加盟飞机号@yy12395 Nature丨CRISPR筛选揭示T细胞静息与激活的基因调控机制

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撰文 | 格格

每种细胞类型齐领有特有的基因抒发步地，以保管其功能和应酬外部信号。这种特异性依赖于转录调控网罗，而当今东说念主类细胞中这些网罗的结构尚未填塞诠释【1-2】。精确的基因调控关于保管细胞身份和反应环境信号至关迫切，而T细胞算作免疫系统中功能万般的细胞类型，其基因抒发的密致调控尤为迫切。T细胞分为 (Treg) 和效应性T细胞 (Teff) ，它们在免疫应答中阐扬相背的作用。然而，两者在基因抒发水平上存在高度雷同性，需要不同的调控机制来竣事其功能【3-4】。IL-2Rα是IL-2受体的亚基，在Treg细胞中抓续抒发，在Teff细胞中仅在受到刺激后片晌抒发【5】。这种抒发步地与细胞的功能密切联系。因此，计划IL-2Rα抒发的调控机制，有助于深刻理会T细胞的功能和免疫应答的机制。

近日，来自好意思国加利福尼亚大学旧金山分校Gladstone基因组免疫学计划所的Alexander Marson计划团队在Nature杂志发表题为Central control of dynamic gene circuits governs T cell rest and activation的计划论文，该计划通过CRISPR筛选揭示了T细胞静息和激活气象的基因调控机制。

计划东说念主员使用CRISPR筛选技艺在多种东说念主源 CD4+ T细胞中识别了调控 IL-2Rα 抒发的退换因子。IL-2Rα 是T细胞活化的记号物，由促炎效应T细胞片晌抒发，并由抗炎退换性T细胞抓续抒发。筛选成果披露，约90%识别出的退换因子在不同细胞类型和/或刺激气象下具有不同的效应，其中一些退换因子在不同条目下以致具有相背的效应。计划东说念主员发现了一些要害的退换因子，举例JAK-STAT途径成员、GATA3、KLF2、MYB、ZNF217 和 MYC。这些因子在不同细胞类型和/或刺激气象下具有不同的作用，举例GATA3在刺激的效应T细胞中是IL-2Rα的强正退换因子，而在静息的效应T细胞和静息的退换性T细胞中作用较弱。

计划东说念主员使用CRISPR技艺敲除了18个退换因子，并检测了IL-2Rα卵白抒发的变化。成果披露，很多退换因子在不同细胞类型和/或刺激气象下具有不同的作用，举例MED12在静息的效应T细胞中加多IL-2Rα水平，但在刺激的效应T细胞和退换性T细胞中镌汰其水平。

计划东说念主员还发现了一些退换因子在T细胞从激活气象回到静息气象的过程中阐扬迫切作用，举例TAF5L、BPTF和SOCS3在效应T细胞中促进IL-2Rα水平的镌汰。

计划东说念主员使用Perturb-CITE-seq技艺计划了28个IL-2Rα退换因子的功能，并评估了它们对 T细胞全体激活气象的影响。成果披露，很多退换因子不错算作静息或激活的广谱退换因子，而MED12则是一个动态退换因子，不错界限静息和激活气象的基因抒发。计划东说念主员构建了静息和激活气象下T细胞的基因调控网罗图，发现MED12在这两个网罗中齐阐扬着要害作用，它不错促进静息气象的保管因子 （如 KLF2、MYC） 的抒发，并阻碍激活气象的保管因子 （如 SOCS3、NF-κB2） 的抒发。

计划东说念主员进一步敲除了MED12基因，并使用RNA-seq技艺分析了基因抒发的变化。成果披露，MED12的敲除导致静息细胞中一些与刺激反应联系的基因抒发提前或延长，而在刺激细胞中，刺激勾搭的基因抒发变化被阻碍。计划东说念主员发现，彩娱乐MED12敲除导致下贱很多与IL-2Rα联系的基因抒发发生更动，举例IRF4、GATA3 和 KLF2。这些成果标明，MED12径直促进了这些要害退换因子的条目抒发。

计划东说念主员发现，MED12与组卵白甲基化复合物COMPASS存在互相作用。MED12的敲除导致H3K4me3组卵白甲基化水平的更动，这可能与RNA团聚酶II在要害基因驱动子区的停滞筹商。计划东说念主员还发现，MED12与CXXC1卵白共定位于很多要害的激活气象退换基因，举例 KLF2、MYC 和 ETS1。CXXC1在静息细胞中的抒发水平较高，但在刺激细胞中较低，这可能标明 CXXC1 在激活过程中从这些基因位点被移除。

终末，计划东说念主员发现，MED12敲除的T细胞在受到刺激时，其IL-2Rα抒发水平更高，且更拒接易发生凋一火。这标明MED12的敲除不错收场激活勾搭的细胞升天，从而进步T细胞的抓久性。计划东说念主员还发现，MED12敲除的T细胞中FAS受体的抒发水平更高，这可能与凋一火反馈回路筹商。

图1 CRISPR筛选调控 IL-2Rα 抒发的经由图彩娱乐合作加盟飞机号@yy12395

总之，该计划揭示了T细胞静息和激活气象的基因调控机制，为理会T细胞的功能和免疫应答的机制提供了迫切的基础。此外，该计划成果可能为拓荒新式免疫扶植策略提供新的念念路，举例通过靶向调控要害基因来增强T细胞的功能或延长其寿命。

第二节哈登被围追堵截，单节3中1+三分2中0+罚球4中4，拿到6分0助攻0篮板，半场哈登10中4，三分5中1拿到13分3篮板1助攻5失误，独行侠不包夹切断传球路线的策略成功，就算欧文手感不佳独行侠也利用防守领先快船14分之多。

本赛季以来，戴维斯在关键时刻的罚球表现确实成为了球迷们关注的焦点。据统计，在比赛最后两分钟内比分差距在5分以内的关键时刻，他的罚球命中率仅为50%，12投仅6中。而在对阵国王队的比赛中，戴维斯再次在罚球线上挣扎，关键时刻的两个罚球均未命中，险些让湖人队痛失好局。

制版东说念主：十一

参考文件

1. Lee, T. I. & Young, R. A. Transcriptional regulation and its misregulation in disease.Cell152, 1237–1251 (2013).

2. Field, A. & Adelman, K. Evaluating enhancer function and transcription. Annu. Rev. Biochem. 89, 213–234 (2020).

3. Lee, W. & Lee, G. R. Transcriptional regulation and development of regulatory T cells.Exp. Mol. Med.50, e456 (2018).

4. Ota, M. et al. Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immunemediated diseases.Cell184, 3006–3021.e17 (2021).

5. Kmieciak, M. et al. Human T cells express CD25 and Foxp3 upon activation and exhibit effector/memory phenotypes without any regulatory/suppressor function.J. Transl. Med.7, 89 (2009).

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