彩娱乐邀请码 Cell | 成纤维网状细胞在肺癌中构建保护性肿瘤内T细胞环境

撰文 | 染色体

肿瘤微环境中的免疫细胞浸润具有高度异质性，肿瘤抗原特异性T细胞的响应和局部T细胞活性是抗肿瘤免疫的要道【1】。三级淋凑趣构（TLS） 通过B细胞等免疫细胞支抓抗肿瘤响应，并与肿瘤免疫生态位相互作用【2】。但是，TLS中酿成T细胞环境 （TE） 的起首和功能尚不解确。

近日，来自瑞士Kantonsspital St. Gallen病院的Burkhard Ludewig和Lucas Onder共同在Cell期刊发表题为Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer（成纤维网状细胞在肺癌中构建保护性肿瘤内T细胞环境） 的文章。有计划东说念主员发现，（NSCLC）中抒发CCL19的成纤维网状细胞（FRCs）通过构建T细胞环境，促进抗肿瘤免疫。这些FRCs发源于特定祖细胞，调控T细胞活性，它们的缺失会舒缓免疫诊疗限制。有计划讲解FRCs在抗肿瘤免疫中至关紧迫。

FRCs是支抓淋巴器官免疫细胞相互作用的要道细胞，通过物理撑抓和功能调控督察免疫行径【3】。不同亚群的FRCs支抓淋巴器官内特定区域及区域间的免疫细胞调换【4】。其中，B细胞区网状细胞 （BRCs） 为B细胞和T滤泡提拔细胞提供孕育因子，T细胞区网状细胞 （TRCs） 率领T细胞迁徙并调控其活性，血管周围网状细胞 （PRCs） 则促进细胞迁徙和物资运载。由于淋巴器官的功能依赖特意的、由FRC支抓的“家数”杀青不同区域间的通信，有计划东说念主员臆测，肿瘤表里的T细胞簇在物理上是相互一语气的，支抓这些特定T细胞环境的FRCs关于杀青高效的抗肿瘤免疫至关紧迫。

FRCs构建T细胞环境

NSCLC的细胞组成和侵袭性取决于其原发部位，内脏胸膜浸润是一个主要的不良预后身分。由于NSCLC的举座免疫原性与肿瘤微环境中免疫细胞的配景和组织结构密切联系，有计划东说念主员假定晚期NSCLC的胸膜下旯旮 （SM） 和中心旯旮 （CM） 的免疫细胞散播存在相反。有计划限制裸露，SM中的T细胞和B细胞散播真贵且弥漫，主要位于肿瘤外；而CM区域融会出复杂的免疫细胞集聚，T细胞蔓延至肿瘤内，由抒发CCL19和CCL21的成纤维细胞 （FBs） 支抓。单细胞RNA测序 （scRNA-seq） 分析CCL19+ FBs，可将其分为两类癌联系成纤维细胞 （CAF） ：CAF1与淋巴器官的PRCs相通，CAF2与TRCs相通，它们融会出不同的基因特征。进一步有计划裸露，CCL19+ FBs通过T细胞轨迹与多个肿瘤表里的TLS一语气，酿成向上多个区域的免疫生态位，并产生与T细胞散播联系的CCL19梯度。这些限制裸露，CCL19+FRCs在NSCLC中构建了互联的T细胞环境。随后，有计划东说念主员哄骗高分辨率显微镜发现，CCL19+ POSTN+ PDPN+ TRCs在TLS中酿成三维网络并与T细胞相互作用。位于CM的CCL19+ MYH11+ PRCs也会与T细胞战斗。scRNA-seq分析裸露，肿瘤PRCs和TRCs主要与CD8+ T细胞相互作用，况兼这些T细胞通过CXCL12、CXCL16、VCAM1等信号与FRCs互动，促进特定生态位的酿成。有计划还证实，KI67+ CD8+ T细胞与POSTN+ CCL19+ TRCs发生相互作用，而抒发PD1和穿孔素 （PRF） 的效应CD8+ T细胞则存在于悉数这个词肿瘤轨迹中。这些限制标明，CCL19+ TRCs和PRCs与CD8+ T细胞的相互作用触及促进特定成纤维细胞生态位发育和革新T细胞活性的信号网络。

FRCs的分化

接下来，有计划东说念主员讲解TEs中抒发CCL19的TRCs和PRCs起首于健康肺组织中血管周围FBs。分化轨迹分析裸露，壁细胞酿成PRC轨迹T1，而外膜FBs （AdvFBs）是TRC轨迹T2的伊始。T1a分支倾向生成周细胞特征的PRCs，T1b分支的PRCs高抒发趋化因子和ECM联系基因。T2轨迹的TRCs起首于CLU+ CD34+ LEPR+ AdvFB，这些TRCs主要存在于未受影响的肺组织中。共聚焦显微镜证据了CCL19+ CLU+ TRCs在外侧TLS的T细胞区域中的存在。这些数据标明，血管周围成纤维细胞祖细胞在肺肿瘤的TEs平分化为CCL19+ TRCs和PRCs，构建了肿瘤免疫微环境的要道结构。为了考据肿瘤内FRC与ccl19阳性祖细胞的分化，有计划东说念主员通过转基因小鼠模子进行谱系跟踪，他们发现肺肿瘤中的FRCs包括Sulf1+ TRCs和Rgs5+ PRCs永诀起首于不同的祖细胞，彩娱乐注册CLY588.VIP并沿特定轨迹分化。在肿瘤早期 （第15天） ，Ccl19-EYFP+细胞与CD8+ T细胞在血管周围和T细胞轨迹中相互作用，并与早期肺组织的FRCs高度相通。跟着肿瘤发展到第23天，这些Ccl19-EYFP+祖细胞逐步分化为Sulf1+ TRCs和Rgs5+ PRCs，它们永诀起首于AdvFBs和壁细胞。进一步的有计划证实了TRCs和PRCs在肿瘤微环境中通过克隆分化酿成。总之，这些数据进一步支抓了肿瘤内PRCs和TRCs永诀起首于壁细胞和外膜祖细胞的论断，它们沿着不同的发育门道进行克隆分化。

FRCs与T细胞的相互作用影响抗肿瘤免疫

接下来，有计划东说念主员通过使用抒发gp33抗原和Flt3l的重组病毒载体免疫佩戴LLC-gp33肿瘤的Ccl19-EYFP小鼠，限制发现病毒载体免疫显贵促进了肿瘤周围和里面的免疫细胞浸润，并开拓TLS酿成。EYFP+ FRC组成的网络与CD8+ T细胞发生相互作用，支抓TLS和T细胞轨迹的酿成。scRNA-seq及分化轨迹分析裸露，TLS TRCs由Cd34+ AdvFB分化而来，抒发趋化因子 （如Cxcl12、Ccl19） 及IL33等信号分子。此外，病毒免疫还显贵增强了TRCs中与免疫革新联系的通路活性 （如TNF和T细胞活化革新） ，有助于快速酿成支抓性免疫微环境。为了有计划FRC在肺癌TEs中回击肿瘤T细胞响应的影响，有计划东说念主员通过白喉毒素消融Ccl19-Cre+ FRC，限制发现FRC网络的缺失显贵裁汰了肿瘤内CD8+ T细胞的召募和效应功能，加多了肿瘤包袱。这些数据讲解TRCs通过特定免疫门道支抓抗肿瘤T细胞响应。有计划还发现，在FRCs功能平素的Ccl19-EYFP小鼠中，CD8+ T细胞融会出更高的细胞毒性、增殖和效应基因活性。比拟之下，糊涂FRC网络的Ccl19-EYFP/DTR小鼠中，肿瘤浸润CD8+ T细胞的增殖活性裁汰，毒性分子GRZMB、IFNG和TNF抒发减少，耗竭美艳物抒发加多，抗肿瘤免疫显贵受损。这些限制证明，FRCs在特定的肿瘤微环境中与肿瘤特异性CD8+ T细胞相互作用，促进保护性抗肿瘤免疫。

总而言之，该有计划 发现，抒发CCL19的FRCs通过分化为PRCs及TRCs构建T细胞环境，为肿瘤抗原特异性T细胞提供孕育和分化信号。唠叨FRC-免疫细胞相互作用会舒缓CD8+ T细胞的活性，并加快肿瘤孕育，有计划讲解FRC生态位在抗肿瘤免疫中具有计划键作用，有望为癌症诊疗提供新靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.042

制版东说念主：十一

参考文件

1. Mellman, I., Chen, D.S., Powles, T., and Turley, S.J. (2023). The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype.Immunity56, 2188-2205. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.09.011.

2. Schumacher, T.N., and Thommen, D.S. (2022). Tertiary lymphoid structures in cancer.Science375, eabf9419. https://doi.org/10.1126/science. abf9419.

3. Krishnamurty, A.T., and Turley, S.J. (2020). Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system.Nat. Immunol.21, 369-380. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0635-3.

4. Acton, S.E., Onder, L., Novkovic, M., Martinez, V.G., and Ludewig, B. (2021). Communication, construction, and fluid control: lymphoid organ fibroblastic reticular cell and conduit networks.Trends Immunol.42, 782-794. https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.003.

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